Научно-терапевтический центр
профилактики и лечения
психоневрологической инвалидности

ИЗДАНИЯ И ПРОГРАММЫ

Вниманию: психологов, педиатров, детских неврологов, педагогов, дефектологов, психиатров! В нашем Центре разрабатываются и применяются формализованные и компьютеризированные психодиагностические методики >>
Новые книги

Иллюстрированная неврология развития

Книга посвящена проблемам формообразования структур нервной системы, нормального и аномального нейроонтогенеза, роли генетических и молекулярных процессов. >>

Коммуникация и ее нарушения в детском возрасте

Посвящена проблеме формирования коммуникативных функций у ребенка и нарушениям коммуникации при нарушениях нервно-психического развития в детском возрасте >>

Нарушения двигательной коммуникации и их коррекция

посвящен природе нарушения двигательной коммуникации детском возрасте, этиологии и патогенезу ДЦП >>

Альманах "Исцеление" 8 выпуск

Представляем Вашему вниманию Восьмой выпуск Альманаха "Исцеление" >>

 

 

Оглавление

ДЦП и его фенотипы. Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия II типа, обзор литературы и случай из практики

Клеймёнова И.С., Волкова З.Г., Сотникова Н.А., Казанец Е.Г., Швырёв А.П., Середняк В.Г., Краснокутская А.И., Сметанина Н.С.

Метгемоглобинемии (МКБ-10: D74) – гетерогенная группа заболеваний, обусловленных различными этиологическими и патогенетическими факторами, при которых содержание метгемоглобина (MetHb) в крови превышает физиологическую норму (> 1–2% общего количества Hb) (Казанец Е.Г., 2009).

Врождённая энзимопеническая метгемоглобинемия II типа (Type II recessive hereditary methaemoglobinaemia – RHM II) - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное генерализованным дефицитом NADH-cytochrome b5 reductase (cytb5r) во всех тканях организма. В мире описано всего 56 случаев этой редкой патологии, являющейся причиной тяжелых психоневрологических расстройств, что, вероятно, обусловлено  трудностями диагностики (необходимость лабораторных исследований с определением количественного содержания метгемоглобина, активности фермента cytb5r в эритроцитах и лейкоцитах крови), а так же, ранней (до 10 лет жизни)  гибелью пациентов. Определяющий диагностический признак - цианоз, при гетерозиготном носительстве может не быть постоянным, а проявляться только в стрессовых ситуациях и при сопутствующих заболеваниях. Так, пациенту из Турции диагноз был установлен в возрасте 8 лет, когда цианоз кожи и слизистых стал очевидным на фоне острой пневмонии (C.Ewenczyk et al, 2008). В отечественной литературе имеются описания спорадических случаев наследственной доброкачественной метгемоглобинемии и транзиторной энзимопенической метгемоглобинемии новорождённых, а также доброкачественной наследственной энзимопенической метгемоглобинемии, наблюдавшейся преимущественно у взрослых в виде эндемических очагов в Якутии в районе реки Вилюй (Токарев Ю.Н. и соавт., 1975, 1976, 1983; Дервиз Г.В., 1977; Нисан Л.Г. и соавт.,1987).

Классификация:
I. Первичные (наследственные) метгемоглобинемии:
А) наследственные энзимопенические метгемоглобинемии:
а) доброкачественные (типы I, III, IV);
б) генерализованный – летальный (тип II);
Б) гемоглобинопатии, обусловленные присутствием аномальных гемоглобинов группы М
(М гемоглобинопатия, гемоглобиноз М).
II. Вторичные (приобретенные, токсические) метгемоглобинемии:
А) токсические экзогенного происхождения;
Б) токсические эндогенного происхождения.

В статье Мельник А.И., Мельник В. А. (1986) описано обострение наследственной энзимопенической метгемоглобинемии у детей грудного возраста при введении докорма молочной смесью приготовленной с использованием колодезной воды, при этом один ребёнок скончался в возрасте 2,5 месяцев, у второй близнец выжил, однако, данных о катамнезе нет, что затрудняет интерпретацию типа биохимического дефекта. Достоверного описания злокачественной летальной формы врождённой энзимопенической метгемоглобинемии (II тип) в отечественной литературе нет.

Роль красных клеток крови в метаболизме метгемоглобина была установлена Gibson QH в 1943-48 годах. Согласно современным взглядам в эритроцитах одновременно происходит две противоположные реакции, уравновешивающие друг друга. С одной стороны, железо гемоглобина окисляется, превращаясь из двухвалентного в трёхвалентное, при этом образуется не переносящий кислород метгемоглобин (MetHb), за сутки его образуется 0,5-3% от общего количества гемоглобина в организме (Дервиз Г.В., 1977). С другой стороны этот MetHb всё время восстанавливается обратно в функционально активный гемоглобин, в итоге у здоровых людей уровень MetHb удерживается в пределах до 1-1,5%.

Гем состоит из порфиринового кольца с Fe2+ в центре. Каждый гем окружён одной из полипептидных цепочек – глобинов, обозначаемых буквами греческого алфавита. Таким образом, каждая молекула глобина соединена с группой гема. Молекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц: двух ? и двух ? - и соответственно содержит четыре полипептидные цепочки двух сортов. Каждая ? -цепочка содержит 141, а ? -цепочка - 146 аминокислотных остатков. Таким образом, вся молекула гемоглобина включает 574 аминокислоты. Хотя аминокислотные последовательности ? - и ? -цепочек различны, они имеют практически одинаковые третичные пространственные структуры (Блюменфельд Л.А., 1983,1998).

Процесс восстановления MetHb в эритроцитах изучен довольно хорошо. В эритроцитах известно несколько далеко не равноценных по своей эффективности  восстанавливающих систем. 67-73% восстановления MetHb в активный Hb обеспечивает фермент эритроцитов NADH-cytochromeb5 reductase (НАД·Н2-MetHb-редуктаза, NADH-феррицианидредуктаза, NADH-дегидрогеназа, диафораза I,  NADH-дегидрогеназа, его роль установлена в 1959 Scott and Griffith). При блокаде этой системы вследствие генетических дефектов стимулируются минорные пути прямого восстановления MetHb эндогенными восстановителями (аскорбиновой кислотой, восстановленным глютатионом, флавином, тетрагидроптерином, цистеином, метаболитами триптофана) или другими системами (Казанец Е.Г., 2009).

Существуют два клинических типа врождённой энзимопенической метгемоглобинемии (тип I и II). Метгемоглобинемия I типа – доброкачественная описана впервые в 1845 году французским врачом Francois, обследовавшим пациента со стойким врождённым цианозом и не выявившим у него заболеваний сердца и легких. Первая документальная публикация появилась только в 1932 году, когда Hitzenberger описал семью, страдающую идиопатическим цианозом. Клинические проявления заболевания включают синюшность кожи и слизистых связанную с дефицитом фермента, расположенного в эритроцитах. Эти признаки заболевания появляются сразу после рождения ребенка и сохраняются в течение всей жизни. Пациентов периодически беспокоят головные боли, головокружение, одышка, тахикардия, быстрая утомляемость, сонливость, возможно, отставание в физическом и психическом развитии. Однако цианоз кожных покровов беспокоит, преимущественно как косметический дефект (Рис.1). По определению Jaffe ER и Hultquist DE. (1995) «пациенты больше синие, нежели больные». Лабораторные методы исследования выявляют повышение содержания метгемоглобина (1540%) и количества эритроцитов (компенсаторный эритроцитоз).

Рис.1. Семья с врождённым дефицитом MetHb-редуктазы. Иллюстрация Walt Spitzmiller, из книги Trost C. The blue people of Troublesome Creek. Science 82, November, pp. 35-3, 1982.

Наследственные доброкачественные метгемоглобинемии распространены среди жителей Гренландии, индейцев Аляски и представителей племени навахос (США), в нашей стране – в Якутии среди народа саха, где частота её составляет 1:5700 человек, т.е. каждый 37 якут является гетерозиготным носителем заболевания. Выраженность симптомов обусловлена количеством метгемоглобина в крови. Повышение MetHb до 10% чаще всего не дает клинически выраженных проявлений. При повышении MetHb в пределах 10–20% появляется цианоз слизистых и кожных покровов, возникают общая слабость, недомогание, ослабление памяти, раздражительность, головные боли. При содержании MetHb в пределах 30–50% к вышеперечисленным симптомам присоединяются боли в сердце различного характера, одышка, головокружение, резко выраженный цианоз, повышенная вязкость крови. Содержание MetHb более 70% несовместимо с жизнью.

Течение болезни, как правило, доброкачественное. Продолжительность жизни пациентов не страдает. Кровь у таких больных темно-коричневого цвета в результате повышения содержания метгемоглобина. В некоторых случаях у нелеченых больных может наблюдаться вторичный компенсаторный эритроцитоз (до 67?109), увеличение содержания гемоглобина (до 170240 г/л), небольшой ретикулоцитоз (менее 3%), повышение вязкости крови и уменьшение СОЭ. Возможно незначительное повышение билирубина в сыворотке крови за счет непрямой (свободной) фракции. У гетерозигот концентрация метгемоглобина в крови составляет 12%, признаки заболевания отсутствуют. Цианоз может появиться после приема метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов (Трошин В.А., 2007; Казанец Е.Г., 2009).

Врождённая форма метгемоглобинемии с поражением ЦНС была описана впервые в 1948 году Sacerdotti-Favini и составляет примерно 10-15% от общего числа наследственных энзимопенических метгемоглобинемий (Shonola S. Da-Silva et al, 2003).

Клинические проявления метгемоглобинемии II типа – летальной,  манифестируют в неонатальном периоде, включают генерализованный цианоз разной степени выраженности, поражение нервной системы с грубым нарушением психомоторного развития, микроцефалией. Течение заболевания прогрессирующее. С возрастом формируется задержка роста,  проявляются психомоторные расстройства, генерализованный мышечный гипертонус, опистотонус, атетоидные движения, косоглазие, умственная отсталость, дети не приобретают навык самостоятельной ходьбы, не формируется речь. Большинство пациентов погибают на первом десятилетии жизни, однако, известна пациентка 23 лет, которая жива до настоящего времени (Рис.2). Позднее было установлено, что заболевание вызвано генерализованным дефицитом фермента cytb5r во всех тканях организма (Leroux et al.,1975).

Рис. 2. Пациентка 23 лет, проживающая в институте для пациентов с редкими инвалидизирующими заболеваниями. (Париж, Франция, из статьи C.Ewenczyk et al, 2008): a) умеренный цианоз губ и слизистой рта, проявления дистонии в мышцах лица; b) цианоз ногтевых пластинок.

С первых месяцев жизни у этой девочки наблюдался умеренный цианоз носогубного треугольника, ногтевых фаланг, усиливающийся во время крика, нарушение формирования психомоторных функций. К 10 месяцам жизни уже была выражена мышечная спастичность, атетоидный гиперкинез в дистальных отделах конечностей, микроцефалия. Она отличалась бледностью кожных покровов с умеренным цианозом слизистой рта и ногтевых фаланг. К 23 годам у пациентки сформировалась гипотрофия центрального генеза (дефицит роста - 3?, дефицит веса - 4?), микроцефалия (окружность головы - 5?), тяжелая умственная отсталость: девушка не понимала простейшие инструкции, не интересовалась предметами и изображениями, но прослеживала их и узнавала близких. Была выражена мышечная спастичность, дистония, высокие сухожильные рефлексы при отсутствии патологических стопных знаков, анартрия, нарушение жевания и глотания.

У пациентки наблюдались частые спонтанные пароксизмы генерализованного цианоза без видимых провоцирующих факторов, по поводу чего она постоянно получала рибофлавин. Регистрировалось повышение уровня метгемоглобина до 32%. Диагноз метгемоглобинемии II типа был подтверждён путем измерения активности cytb5r в эритроцитах и лейкоцитах (0% в обоих случаях). Генетический анализ установил гетерозиготное состояние с мутацией в одном аллеле Leu131Pro отцовского происхождения и во втором аллеле Gly76Ser, материнского происхождения (C.Ewenczyk et al, 2008).

В 1986 году Jaffe ER предложил биохимическую классификацию врождённой энзимопенической метгемоглобинемии в зависимости от характера нарушения активности фермента NADH-cytochrome b5 reductase (cytb5r) в тканях: I тип доброкачественной энзимопенической метгемоглобинемии – связан с дефицитом цитоплазматической фракции фермента только в эритроцитах. II тип – летальный тип, помимо метгемоглобинемии, клинически проявляется прогрессирующим неврологическим дефицитом и является следствием генерализованного дефицита цитоплазматической и мембран-связанной форм cytb5r во всех тканях. III тип – клинически сходный с I типом, вызван нарушением активности цитоплазматической формы фермента во всех гемопоэтических клетках. IV тип – также доброкачественный, вызван дефицитом кофактора cytb5.

Все типы, кроме IV, являются результатом мутаций генов в 22 хромосоме, ответственных за стабильность и каталитическую активность cytb5r, и клинически проявляются только в двух вариантах: I - доброкачественный и II – прогрессирующий летальный. Ген cytb5r имеет два промотора, что обеспечивает синтез двух форм этого фермента: растворимой эритроцитарной cytb5r и мембран-связанной cytb5r, обнаруженной в гепатоцитах, клетках нервной системы и других тканей. Растворимая форма cytb5r участвует в метаболизме метгемоглобина в эритроцитах (Hultquistand Passon,1971), кроме того, фермент присутствует в других клетках крови (Leroux etal.,1977; Lostanlen et al,1978).

Мембран-связанная форма фермента участвует в десатурации и элонгации жирных кислот во всех тканях организма (Strittmatter et al.,1974), а также, участвует в метаболизме лекарств (Hildebrandt and Estabrook,1971). Обе формы фермента кодируются локусом одного гена DIAI (Du et al.,1997; Leroux et al.,2001), так же известного как HUGO и CYB5R3 (Fisher et al.,1977; Junien et al.,1978; Percy et al., 2008).

В настоящее время описано около 40 мутаций, следствием которых является дефицит фермента cytb5r (Percy et al.,2002; Grabowska et al.,2003; Percy et al.,2004; Leroux et al.,2005; Percy et al.,2005; Yilmaz et al.,2005; Nussenzveig et al.,2006; Percy et al., 2008). Мутации, ведущие к нестабильности фермента, выявлены у пациентов с метгемоглобинемией I типа. Мутации, затрагивающие каталитический центр, ведут к инактивации всех форм фермента во всех тканях и вызывают метгемоглобинемию II типа (II RHM – recessive hereditary methaemoglobinaemia) (Shirabe etal.,1992;Vieira et al.,1995; Dekker et al., 2001). Некоторые мутации, например, Val253Met, описаны как при метгемоглобинемии I типа, так и II типа (Dekker et al.,2001; Grabowska et al.,2003; Percy et al.,2006). C.Ewenczyk (2008) обращает внимание на то, что термин наследственная метгемоглобинемия, является более корректным, чем врождённая метгемоглобинемия, учитывая доказанный наследственный аутосомно-рецессивный характер патологии. Ген cytb5 картирован на 18 хромосоме. В литературе описан только один случай врождённой метгемоглобинемии, при которой идентифицирован данный дефект (Hegesh E et al, 1986).

C.Ewenczyk с соавторами в 2008 году проанализировали 45 описанных в литературе случаев этой редкой патологии и, кроме того, 6 собственных наблюдений. Клинический диагноз был подтверждён во всех случаях. Была измерена активность фермента cytb5r в эритроцитах и лейкоцитах по методу, предложенному Hegesh et al. (1968), концентрация метгемоглобина у всех пациентов включённых в группу исследования была более 1%, также в ряде случаев был проведен генетический анализ путем полимеразной цепной реакции с секвенированием гена (Leroux et al., 2005). Спектр колебаний уровня метгемоглобина у исследуемых варьировал в пределах от 10 до 42% (mean ± SEM: 20.7% ± 3.2%). Активность сytb5r колебалась в пределах от 0 до 16% от нормы в эритроцитах (1.3%±0.8%) и от 0 до 30% от нормы в лейкоцитах (4.3%±1.6%).

Детальное описание результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга представлено в 4 наблюдениях (Aalfs et al., 2000; Toelle et al., 2004; Ewenczyk et al, 2008; Fusco et al., 2010) и выявило явления корково-подкорковой атрофии, а также задержку миелинизации. Aalfs (2000) описывает гипоплазию подкорковых ядер. В наблюдении Fusco С. (2010) у пациента с энзимопенической метгемоглобинемией II типа определялась выраженная гипоплазия мозжечка. Анализ географии проживания пациентов показал, что это заболевание регистрируется в различных регионах мира (Табл. 1).

Табл. 1. Случаи энзимопенической метгемоглобинемии II типа, описанные в мировой литературе.

Страна

Фенотип

Генотип

Автор публикации

 1

Франция

Типичный

Cys204Arg,and Met273Del

Vieira et al.,1995

2

Франция

Типичный

Gly76Ser, Leu131Pro,

Leroux et al.,2005

3

Франция

Типичный

Lys111Met

Ewenczyk et al, 2008

4

Франция

Типичный

IVS2,DS,G-A,+1

Ewenczyk et al, 2008

Франция

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

Ливан

Типичный

Thr295Del

Leroux et al.,2005

Тунис

Типичный

IVS5, DS,G-C, +8

Ewenczyk et al, 2008

Тунис

Типичный

Нет данных

Abdemoula,2002

Суринам

Типичный

Gln77Ter,Arg160Ter

Aalfs et al.,2000

10 

Таиланд

Типичный

Arg84Ter

Higasa et al.,1998

11 

Таиланд

Типичный

Нет данных

Shotelersuk et al.,2000

12 

Южная Африка

Типичный

IVS5,AS,A-C,-2

Owen et al.,1997

13 

Северная Африка

Типичный

Нет данных

Orsini et al.,1972

14 

Северная Африка

Типичный

Нет данных

Roussel et al.,1963

15 

Италия

Типичный

IVS8,AS,G-T,-1

Shirabe et al.,1995

16 

Италия

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

17 

Италия

Типичный

Нет данных

Ronconi and Ferracin,1968

18 

Италия

Типичный

Нет данных

Ronconi and Ferracin,1968

19 

Италия

Типичный

Нет данных

Sacerdoti-Favini,1948

20 

Италия

Типичный

Нет данных

Sacerdoti-Favini,1948

21 

Япония

Типичный

Нет данных

Yawata et al.,1992

22 

Япония

Типичный

Phe299Del

Takeshita et al.,1982

23 

Япония

Атипичный

Ser128Pro

Kobayashi et al.,1990

24 

Япония

Атипичный

Нет данных

Kobayashi et al.,1990

25 

Япония

Атипичный

Нет данных

Kobayashi et al.,1990

26 

Алжир

Типичный

Нет данных

Junien et al.,1981

27 

Алжир

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

28 

Алжир

Типичный

Arg219Ter

Kaplan et al.,1979

29 

Алжир

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

30 

Алжир

Типичный

IVS5,DS,G-C,+8

Kaplan et al.,1979

31 

Израиль

Типичный

Нет данных

Kaftory et al.,1986

32 

Испания

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

33 

Испания

Типичный

Нет данных

Kaplan et al.,1979

34 

Турция

Типичный

IVS5,DS,T-C,+2

Yilmaz et al.,2005

35 

Турция

Типичный

Нет данных

Gokalp et al.,2005

36 

Турция

Типичный

Arg241Gly

Toelle et al.,2004

37

Пакистан

Типичный

Нет данных

Toelle et al.,2004

38 

Великобритания

Типичный

tyr43Ter, Pro96His

Manabe et al.,1996

39 

Великобритания

Типичный

Нет данных

Jaffe,1966

40 

Великобритания

Типичный

Нет данных

Jaffe,1966

41 

Великобритания

Типичный

Нет данных

Jaffe,1966

42 

Великобритания

Типичный

Нет данных

Williamson and Black,1954

43 

Польша

Типичный

Нет данных

Jablonska-Skwiecinska, 1984

44 

Куба

Атипичный

Нет данных

Gonzalez et al.,1978

45 

Куба

Атипичный

Нет данных

Gonzalez et al.,1978

46 

Сицилия

Типичный

Нет данных

Heusden et al.,1971

47 

Сицилия

Типичный

Нет данных

Heusden et al.,1971

48 

Сицилия

Типичный

Нет данных

Heusden et al.,1971

49 

Северная Дакота

Типичный

Нет данных

Ronconi and Ferracin,1964

50 

Северная Дакота

Типичный

Нет данных

Lamy et al.,1963

51 

Северная Дакота

Типичный

Нет данных

Lamy et al.,1963

52 

Италия

Типичный

Нет данных

Fusco et al.,2010

53 

Турция

Типичный

Нет данных

Yuksel et al.,2009

54 

Турция

Типичный

Нет данных

Yuksel et al.,2009

55 

Италия

Типичный

Gln27STOP, Arg45Trp

Fermo et al.,2008

56 

Германия

Типичный

V253M, M127V, IVS4-2A-->G

Kugler et al.,2001

* - случаи 17-18, 19-20, 24-25, 32-33, 39-41, 44-45, 46-48, 50-51, 53-54 – зарегистрированы в одной семье

Помимо типичного проявлений заболевания, известно 7 атипичных случаев у пациентов из 5 семей (4 семьи - японские, одна – кубинская).  Продолжительность жизни в этих случаях гораздо больше – до 43 лет. В описаниях исследователей указано, что пациенты овладевали самостоятельной ходьбой, хотя она была «неустойчивая», некоторыми речевыми навыками, степень снижения интеллекта колебалась в пределах IQ от 32 до 70 (Takeshita et al.,1982;Yawata et al.,1992). Снижение активности cytb5r в лейкоцитах регистрировалось в пределах 5 – 30% от нормы (Takeshita et al.,1982).

Молекулярно-генетические исследования позволяют сделать вывод о клинической гетерогенности метгемоглобинемии I и II типа. Помимо мутаций в гене, ответственном за синтез cytb5r, активность фермента определяет механизм экспрессии генов (Bewley et al., 2001, 2003; Davis and Barber, 2004; Percy et al., 2006a). В настоящее время идентифицировано более 40 мутаций в гене, часть из которых общая для метгемоглобинемии I и II типа. Результатом мутаций является нарушение стабильности как растворимой, так и связанной с мембраной форм фермента. Зрелые эритроциты не обладают функцией синтеза cytb5r, вследствие чего потеря растворимой фракции фермента ведёт к повышению уровня метгемоглобина и оксидантному стрессу. В настоящее время известно 16 мутаций вызывающих  метгемоглобинемию II типа, в результате которых происходит инактивация всех форм фермента во всех клетках организма (Shirabe et al., 1992;Vieira et al.,1995; Dekker et al., 2001).

Лабораторная диагностика предусматривает исследование венозной крови, которая при повышенном содержании MetHb имеет шоколадно-коричневый оттенок и не алеет при соприкосновении с воздухом. Общий и биохимический анализы крови – без отклонений от нормы. Кислородно-диссоционные кривые крови при НЭМ сдвинуты влево (Р50 повышено, коэффициент Хилла (n) снижен, то есть, уменьшена кооперативность гемов в процессе присоединения к ним молекул кислорода). Для определения содержания MetHb и активности сb5r используют гемолизат, лейкоциты периферической крови, культуру фибробластов, биоптат печени. MetHb определяют несколькими методами: на СО оксиметре, методом Evelyn-Malloy. Активность сb5r в эритроцитах определяется по методу Hegesh. Значения 0–0,5 ед. активности характерны для гомозигот; 0,6–1,6 ед. – для гетерозигот; 2–4,5 ед. – для здоровых людей старше одного года. Диагностика гетерозиготной формы у детей раннего возраста затруднена, так как становление активности фермента начинается с 6 мес. и завершается к первому году жизни.

В  таблице 2 приведены нормативные значения активности сb5r у детей первого года жизни (Нисан Л.Г. и соавт., 1987; Казанец Е.Г., 2009). Следует отметить, что в последние годы всё более ясной становится корреляция между генотипом и фенотипом пациентов, страдающих метгемоглобинемией, в то время как патогенез заболевания остаётся непонятным. Генерализованный дефицит cytb5r включает отсутствие мембран-связанной микросомальной изоформы фермента, играющей ключевую роль в микросомальном транспорте электронов, в метаболизме и синтезе жирных кислот (Strittmatter et al., 1974; Hildebrandt and Estabrook,1971), однако, роль его в развитии нервной системы не известна.

Таблица 2. Активность NADH-зависимой цитохром-b5-редуктазы в пуповинной крови у детей первого года жизни в норме.

Активность cb5r, ед.

Пуповинная кровь

Возраст

3-6 дней

1 мес

2 мес

3 мес

4 мес

5 мес

6 мес

7 мес

8 мес

9 мес

10 мес

11 мес

12 мес

Средняя

1,14

1,15

1,14

1,7

1,65

1,60

1,80

2,20

1,92

2,30

2,10

2,00

2,11

2,00

Стандартное отклонение

0,14

0,9

0,04

0,14

0,13

0,16

0,14

0,08

0,06

0,16

0,13

0,07

0,09

0,15

Посмертное патологоанатомическое исследование пациентов страдающих RHM II (Jaffe,1966), показало гипоплазию головного мозга с умеренным расширением желудочковой системы, истончением коры, задержкой миелинизации проводников, структура подкорковых ганглиев не была изменена, однако, наблюдалась выраженная дегенерация коры мозжечка с потерей всех клеток Пуркинье. Исследование содержания жирных кислот в тканях (Hirono,1980,1983,1984), выявило уменьшение содержания ненасыщенных жирных кислот в нервных клетках, вероятно, ведущее к нарушению миелинизации и энцефалопатии при RHM II.

Аутосомно-рецессивный тип наследования метгемоглобинемии II типа определяет 25% риск развития заболевания у потомства. В настоящее время возможно предупредить рождение больного ребёнка с помощью пренатальной диагностики, основанной на определении активности cytb5r в фетальных амниотических клетках (Junien et al.,1981) или с помощью молекулярно-генетического анализа позволяющего провести поиск прежде идентифицированных родительских мутаций в трофобластах плода, полученных при биопсии ворсинок хориона (Toelle et al., 2004; Leroux et al., 2005).

Лечение  направлено на восстановление MetHb, купирование цианоза. Аскорбиновая кислота назначается внутрь в разовой дозе 300 мг три раза в сутки в течение 3–4 дней, затем – в поддерживающей дозе 50–100 мг три раза в сутки в течение 2–3 мес. Прием аскорбиновой кислоты в дозах, превышающих физиологические, может укорачивать протромбиновое время, разрушать витамин В12, способствовать образованию оксалатных камней в мочевыводящих путях, оказывать угнетающее влияние на инсулярный аппарат поджелудочной железы, стимулировать образование кортикостероидных гормонов, что при известных условиях может привести к повреждению клубочков почек и развитию артериальной гипертензии. В связи с этим необходимо делать перерывы на 2–4 недели между курсами аскорбиновой кислоты и тщательно контролировать состояние пациента.

Применяется введение N-ацетилцистеина, как предшественника глютатиона или глюкозы, как кофактора синтеза НАДФ. Лечение пожизненное. В отечественной и зарубежной литературе при высокой концентрации MetHb в крови рекомендовано внутривенное введение метиленового синего в дозе 1–2 мг/кг массы тела в физиологическом растворе. Однако, пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вводить метиленовый синий категорически запрещено в связи с высоким риском развития массивного внутрисосудистого гемолиза (Торшин В. А. , 2007; Ewenczyk C., 2008; Казанец Е.Г., 2009). В тяжелых случаях метгемоглобинемии показано проведение гипербарической оксигенации и  обменного переливания крови (Zorc J, Kanic Z., 2001). При необходимости проводят оксигенотерапию. Эффективных методов коррекции неврологических нарушений при типе II нет.

Случай из практики.В августе 2010 года в психоневрологическое отделение ГУЗ «ВОДКБ №1» по экстренной помощи была госпитализирована девочка в возрасте 2 лет 8 месяцев, страдающая ДЦП в форме спастического тетрапареза, в связи с внезапным появлением синюшности кожных покровов, без ухудшения самочувствия (по анамнезу ребёнок реконвалесцент двусторонней бронхопневмонии).

При осмотре: Состояние ребёнка средней тяжести. В сознании. Менингеальных знаков нет. В связи с грубыми когнитивными расстройствами в контакт не вступает, фиксирует взгляд, кратковременно прослеживает предмет, интереса к игрушкам не проявляет. Тяжелое нарушение развития двигательных функций: голову не удерживает, не переворачивается, не сидит, предметы в руках не удерживает.

Соматический статус: Масса тела – 9800 г, длинна тела – 83 см. Дефицит роста - 3?, дефицит массы - 3?. Кожные покровы чистые, бледные с цианотичным оттенком, выражен цианоз слизистых, ногтевых пластинок. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум на верхушке сердца. ЧСС – 120 в мин. Границы сердца не расширены. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Перкуторно – звук ясный легочный. ЧДД – 32 в мин. Живот мягкий безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень – (+ 1 см) из под края реберной дуги эластична, безболезненна. Селезенка не пальпируется. Стул 1 раз в сутки, оформлен. Диурез адекватный.

Неврологический статус: Окружность головы – 44см. Микроцефалия - 5?. Большой родничок закрыт. Черепные нервы: I пара (nn. olfactorii) – обоняние сохранено; II пара (nn.optici) -  ориентировочно острота зрения сохранена,  III пара (nn. oculomotorii), IV пара (nn. trochlearis), VI пара (nn. abducens) – паралитическое сходящееся косоглазие, зрачки D=S, реакция на свет сохранена; V пара (nn. trigemini) – чувствительность в зоне иннервации сохранена; VII пара (nn. facialis) – асимметрии мимических мышц нет; VIII пара (nn. vestibulocochlearis) – слух ориентировочно в норме, нистагма нет; IX пара (nn. glossopharyngei), X пара (nn. vagi) – глоточные рефлексы D=S, высокие, поперхивается при еде; XI пара (nn. accessorii) - положение головы по средней линии; XII пара (nn. hypoglossi) - язык по средней линии. Двигательная активность в конечностях умеренно снижена, целенаправленных движений нет. Опоры на ноги нет. Сила снижена в конечностях до 3 баллов. Мышечный тонус повышен, элементы атетоидного гиперкинеза в дистальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы D=S, высокие, клонусы стоп. Положительны рефлексы Бабинского, Россолимо с 2-х сторон. Патологическая постуральная активность – ЛТР - 3 балла, СШТР – 2 балла, АШТР – 2 балла. Болевая чувствительность сохранена. Координацию оценить невозможно.

В экстренном порядке пациентке были проведены ЭКГ, ДЭХО КГ, рентген грудной клетки, исследование КЩС, общего анализа крови и мочи, осмотр педиатра, кардиолога. Результаты исследования приведены в таблице 3.

Несмотря на выявленные признаки бронхопневмонии, обращало внимание несоответствие степени выраженности цианоза кожных покровов, тяжести дыхательных расстройств, что заставило врачей отделения направить кровь ребёнка в лабораторию токсикологии. Было выявлено повышение уровня метгемоглобина до 8,8%.

Таблица 3. Результаты лабораторных исследований ребенка К. 2 лет 8 месяцев.

Общ. ан. крови от 04.08.2010 г.

Hb – 131 г/л; эр – 3,8?1012г/л ; л – 8,4?109г/л ; п – 3%; с – 54%; э – 1%; лф – 33%; м – 9%; СОЭ – 20 мм/ч.

Биохимический анализ крови от 04.08.2010 г.

общ. белок – 73 г/л, глюкоза - 4,9 мМ/л, АлАТ – 11 Нмс/л; АсАТ –33 Нмс/л; билир. общ. – 29 мкм/л, связ. - 5 мкм/л, своб. – 24 мкм/л., креатинин – 0,4 мг%, К – 4,8 мМ/л, Na - 142 мМ/л, Cl - 110 мМ/л, Са – 2,6 Мм/л, Р – 1,87 мМ/.

КЩС от 04.08.2010 г.

pH - 7.38, pCO2 – 30,6mmHg, pO2 – 29,3 mmHg, BE – (-2,4 mM/l), HCO3 – 21,8 mM/l, TCO2 – 18,0 mM/l, st.HCO3 – 19,7 mM/l, O2sat – 53,9%

ЭКГ от 4.08.2010г.

Ритм синусовый. Вертикальное положение ЭОС.

Д ЭХО КГ от 04.08.2010 г.

ООО  с малым сбросом. Особенности строения хордального аппарата в полости левого желудочка. ЭХО-метрические показатели сократимости в норме.

Rg грудной клетки от 04.08.2010 г.

Выражено сгущение рисунка по всем лёгочным полям. Признаки бронхопневмонии.

Педиатр 04.08.2010г.

Внебольничная очаговая правосторонняя бронхопневмония, ДН 0-1.

Таблица 4. Динамика уровня MetHb на фоне лечения в ГУЗ «ВОДКБ №1».

Метгемоглобин от 4.08.2010

8,8%

Метгемоглобин от 5.08.2010

45%

Метгемоглобин от 6.08.2010

52%

Метгемоглобин от 7.08.2010

70%

Метгемоглобин от 8.08.2010

15%

Метгемоглобин от 6.09.2010

2,4%

В связи с тем, что девочка воспитывается в доме ребёнка, результаты исследования были сообщены главному врачу учреждения. Проверка деятельности всех служб и самочувствия других детей позволила исключить токсическую метгемоглобинемию и предположить наследственную энзимопеническую метгемоглобинемию II типа. Пациентке была назначена антибактериальная терапия по поводу пневмонии (цефотаксим, амикацин), аскорбиновая кислота, цитохром С внутривенно капельно, сеансы гипербарической оксигенации. На фоне проводимой терапии сохранялась отрицательная динамика в виде прогрессивного повышения уровня MetHb (табл.4):

Ребёнок был переведён в отделение реанимации, где в течение двух суток проводилась экстракорпоральная детоксикация: 6.08.2010 г. – экстракорпоральная детоксикация с эксфузией 600,0 мл крови больного, инфузией 300, мл донорской плазмы и 300,0 мл эритроцитарной массы. 7.08.2010г. – экстракорпоральная детоксикация с эксфузией 1200,0 мл крови больного, инфузией 600, мл донорской плазмы и 600,0 мл эритроцитарной массы.

В результате терапии состояние ребёнка улучшилось, ребёнок был переведен в психоневрологическое отделение, где продолжено внутривенное введение аскорбиновой кислоты. Девочка была выписана в дом ребёнка с уровнем MetHb – 2,4% (Рис. 3). Рекомендовано продолжить прием аскорбиновой кислоты и рибофлавина курсами, пожизненно.

Из анамнеза: Данных о наследственности нет. Ребенок от первой беременности, протекавшей с токсикозом I и гестозом II половины. Роды самостоятельные в сроке 40 недель. Масса тела при рождении – 3330 г, длина – 52 см. Оценка по шкале Апгар – 9/9 баллов. Из роддома в возрасте 5 суток девочка переведена в отделение патологии новорождённых в связи с подозрением на врождённый порок сердца, поскольку наблюдался умеренный цианоз носогубного треугольника, слизистых. Обследована, выявлено открытое овальное окно с малым сбросом, особенности строения хордального аппарата в полости левого желудочка. ЭХО-метрические показатели сократимости в норме. Значимых гемодинамических нарушений нет. Явления цианоза в динамике уменьшились, ребёнок выписан домой, под наблюдение педиатра.

Аллергологический анамнез пациентки не отягощен. Профпрививки проведены в соответствии с прививочным календарём. Из сопутствующих заболеваний перенесла ОРВИ, бронхит.

С раннего возраста у девочки наблюдалось грубое нарушение развития психомоторных функций,  трудности при вскармливании, необоснованное беспокойство. В возрасте 1 года 1 месяца девочка помещена в дом ребёнка, где и воспитывается по настоящее время.

Из дополнительных методов обследования, проведённых пациентке в течение жизни, следует обратить внимание на МРТ головного мозга, выполненную в возрасте 1 года (Рис. 4 а, б). Исследование выявило признаки гипоплазии лобно-височных областей, частичную гипоплазию червя мозжечка, умеренные ликвородинамические нарушения, что согласуется с результатами других авторов (Aalfs et al., 2000; Toelleetal., 2004; Ewenczyketal, 2008; Fusco et al., 2010).

Рис.3 а,б. Девочка, страдающая наследственной энзимопенической метгемоглобинемией II типа, на момент выписки из стационара (уровень MetHb – 2,4%).

Рис. 4. МРТ-исследование головного мозга, ребёнка страдающего наследственной энзимопенической метгемоглобинемией II типа: гипоплазия лобно-височных областей, дисмиелинизация в области задних рогов боковых желудочков.

УЗ исследование внутренних органов выявило признаки пиелоэктазии справа, однако, за весь период наблюдения патологических изменений в анализах мочи не отмечено.

Для подтверждения диагноза кровь ребёнка была направлена в Федеральный научно-клинический Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, в лабораторию регуляции эритрона (зав. лабораторией Сметанина Н.С., исследование проведено ведущим научным сотрудником лаборатории Казанец Е.Г.). Контрольные анализы были проведены через 1,5 месяца после выписки ребёнка из стационара. На момент забора крови выраженных признаков цианоза, сопутствующих соматических заболеваний не было зарегистрировано. Исследование крови пациентки выявило повышение уровня MetHb до 9,9% (при норме 1%), снижение активности фермента метгемоглобинредуктазы в эритроцитах до 0,94 МЕ акт. (при норме 2-4,5 МЕ акт.).

Таким образом, на основании данных анамнеза, клиники, результатов лабораторных исследований у ребёнка диагностирована наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия II типа. Анализ ДНК, проведённый в Центре Молекулярной Генетики, позволил исключить наиболее частую мутацию в гене DIA1 (с.806С>T), характерную для RHM I. Планируется обследование пациентки с поиском мутаций во всей кодирующей области гена DIA1.

Приведённый нами клинический случай тяжелого поражения центральной нервной системы вследствие нарушения активности мембран-связанной и растворимой изоформ фермента cytb5r в тканях, иллюстрирует многофакторность природы синдрома детского церебрального паралича (ДЦП). Патологический плод, сформировавшийся в результате неблагоприятных условий внутриутробного развития, ведёт к патологическим родам, в то же время, нарушение развития нервной системы в раннем постнатальном периоде на фоне воздействия повреждающих факторов (например, нарушений обмена), так же ведёт к расстройству развития психомоторных функций с формированием фенотипа ДЦП. Выявленные при МТР исследовании головного мозга гипоплазия лобно-височных областей, перивентрикулярная дисмиелинизации представляют собой неспецифические признаки хронической энцефалопатии. Описанная многими авторами гипоплазия мозжечка при RHM II, так же является частным случаем, свидетельствующим о значимой роли этой структуры на этапе постнатального нейроонтогенеза, как обучающей системы мозга, и являющейся, в связи с вышесказанным, наиболее ранимой в данный период развития.  Резкое повышение уровня MetHb в крови ребёнка, вероятно, было спровоцировано затяжной двусторонней бронхопневмонией, на что указывают и другие исследователи (Owen et al.,1997; Ewenczyk et al, 2008).

Литература

  1. Блюменфельд Л.А. Гемоглобин и обратимое присоединение кислорода. М.: Сов. наука, 1957.
  2. Дервиз Г.В. Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия.//Клиническая медицина, 1977, №5, стр. 8.
  3. Казанец Е.Г. Метгемоглобинемии.// Детская больница, 2009, №1, стр. 38-42.
  4. Казанец Е.Г., Андреева А.П., Хангулов С.В., Токарев Ю.Н. Наследственные цианозы, обусловленные присутствием в крови аномальных гемоглобинов группы М: выявление, идентификация, свойства // Гематология и трансфузиология, 1990, №3, с. 9–13.
  5. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. – М., 2005, 290 с.
  6. Мельник А.И., Мельник В.А. Обострение наследственной метгемоглобинемии у близнецов грудного возраста//Педиатрия. - 1986. - № 12. - С. 58 - 60.
  7. Нисан Л.Г., Гуревич С.П., Казанец Е.Г., Фролова М.И., Токарев Ю.Н., Салмова Т.С., Бутина М.В. Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия у новорожденных // Вопросы материнства и детства, 1987, №1, с. 74–75.
  8. Токарев Ю.Н., Файнштейн Ф.Э. и др.//Проблемы гематологии и трансфузиологии. Т.2. М., 1976, С.123-128.
  9. Токарев Ю.Н., Холлан С.Р., Корраля-Альмонте Х.С.// Наследственные анемии и гемоглобинопатии. – М., 1983.
  10. Торшин В. А. Клинически значимые дисгмоглобины. Карбоксигемоглобин // Лаборатория. 2007. № 1. С. 17-18.
  11. Челноков С.Б., Яковлева Е.А., Пудина Н.А. Случай тяжелой метгемоглобинемии у недоношенного новорожденного ребенка// Вестник интенсивной терапии. 2002. №2. С.1821.
  12. Aalfs CM, Salieb-Beugelaar GB, Wanders RJ, Mannens MM, Wijburg FA. A case of methemoglobinemia type II due to NADH-cytochrome b5 reductase deficiency: determination of the molecular basis. Hum Mutat 2000;16:18–22.
  13. Abdemoula MS. La methemoglobinemia hereditaire recessive de type II. A propos d’une observation. Revue Maghrebine de Pediatrie 2002; XII-IV:207–10.
  14. Bewley MC, Davis CA, Marohnic CC, Taormina D, Barber MJ. The structure of the S127P mutant of cytochrome b5 reductase that causes methemoglobinemia shows the AMP moiety of the flavin occupying the substrate binding site. Biochemistry 2003; 42:13145–51.
  15. Blumenfeld L.A. Physics of Bioenergetic Processes. N.Y.: Springer-Verlag, 1983.
  16. Davis CA, Barber MJ. Cytochrome b5 oxidoreductase: expression and characterization of the original familial idiopathic methemoglobinemia mutations E255 and G291D. Arch Biochem Biophys 2004; 425:123–32.
  17. Dekker J, Eppink MH , van Zwieten R, de Rijk T, Remacha AF, Law LK, et al. Seven new mutations in the nicotinamide adenine dinucleotide reduced-cytochrome b(5) reductase gene leading to methemoglobinemia type I. Blood 2001;97:1106–14.
  18. Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat 2000;15:7–12.
  19. Dickerson R. E., Geis I. Hemoglobin: Structure, Function, Evolution, and Pathology (Benjamin Cummings: Menlo Park, CA), 1983.
  20. Du M, Shirabe K, Takeshita M. Identification of alternative first exons of NADH-cytochrome b5 reductase gene expressed ubiquitously in human cells. Biochem Biophys Res Commun1997; 235:779–83.
  21. Ewenczyk C., Leroux A., Roubergue A., Laugel V., Afenjar A., Saudubray J.M., Beauvais P., BillettedeVillemeur T., Vidailhet M., Roze E. Recessive hereditary methaemoglobinaemia, typeII: delineation of the clinical spectrum./ Brain (2008), 131,760-771.
  22. Fermo E, Bianchi P, Vercellati C, et al. Recessive hereditary methemoglobinemia: Two novel mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene. /J Blood Cells Mol Dis 2008 Mar 15.
  23. Fisher RA, Povey S, Bobrow M, Solomon E, Boyd Y, Carritt B. Assignment of the DIA1locus to chromosome 22.Ann Hum Genet 1977;41:151–5.
  24. Francois. Cas de cyanose conge?nitale sans cause apparente. Bull Acad. Roy Med Belg 1845; 4: 698.
  25. Fusco C, Soncini G, Frattini D, Giustina ED, Vercellati C, Fermo E, Bianchi P.  Cerebellar atrophy in a child with hereditary methemoglobinemia type II./ Brain Dev 2010 Jul 21.
  26. Gibson QH. The reduction of methaemoglobin in red blood cells and studies on the cause of idiopathic methaemoglobinaemia. Biochem J 1948; 42:13–23.
  27. Gokalp S, Unuvar E, Oguz F, Kilic A, Sidal M. A case with quadriparetic cerebral palsy and cyanosis: congenital methemoglobinemia. Pediatr Neurol 2005; 33:131–3.
  28. Gonzalez R, Estrada M, Wade M, de la Torre E, Svarch E, Fernandez O, et al. Heterogeneity of hereditary methaemoglobinaemia: a study of 4 Cuban families with NADH-Methaemoglobin reductase deficiency including a new variant (Santiago de Cuba variant). Scand J Haematol 1978; 20:385–93.
  29. Grabowska D, Plochocka D, Jablonska-Skwiecinska E, Chelstowska A, Lewandowska I, Staniszewska K, et al. Compound heterozygosity of two missense mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene of a Polish patient with type I recessive congenital methaemoglobinaemia. Eur J Haematol 2003; 70:404–9.
  30. Guex N, Peitsch MC. SWISS-MODEL and the Swiss-PdbViewer: an environment for comparative protein modeling. Electrophoresis 1997; 18: 2714–23.
  31. Hegesh E, Hegesh J, Kaftory A. Congenital methemoglobinemia with a deficiency of cytochrome b5. N Engl J Med. 1986; 314:757–761.
  32. Heusden A, Willems C, Lambotte C,Hainaut H, Chapelle P, Malchair R. [Hereditary methemoglobinemia with mental retardation. Study of 3 further cases]. Arch Fr Pediatr 1971; 28: 631–45.
  33. Higasa K, Manabe JI, Yubisui T,Sumimoto H, Pung-Amritt P, Tanphaichitr VS, et al. Molecular basis of hereditary methaemoglobinaemia, types I and II: two novel mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene. Br J Haematol 1998; 103: 922–30.
  34. Hildebrandt A, Estabrook RW. Evidence for the participation of cytochrome b 5 in hepatic microsomal mixed-function oxidation reactions. Arch Biochem Biophys 1971; 143: 66–79.
  35. Hirono H. Lipids of liver, kidney, spleen and muscle in a case of generalized deficiency of cytochrome b5 reductase in congenital methemoglobinemia with mental retardation. Lipids 1984; 19: 60–3.
  36. Hitzenberger K. Autotoxische zyanose (intraglobulare methamoglobinamie). Wien Arch Intern Med.1932;23:85.
  37. Hultquist DE, Passon PG. Catalysis of methaemoglobin reduction by erythrocyte cytochrome b5 and cytochrome b5 reductase. Nature1971; 229: 252–4.
  38. Jablonska-Skwiecinska E, Holtorp-Tyszkiewiczowa J, Staniszewska K. Generalized deficiency of the NADH-methemoglobin reductase in congenital methemoglobinemia with neurological symptoms. Biomed Biochim Acta 1984; 43: S98–100.
  39. Jaffe ER, Hultquist DE. Cytochrome b5 reductase deficiency and Enzymopenic hereditary methemoglobinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease.7th ed. NewYork, NY: McGraw-Hill;1995:2267–2280.
  40. Junien C, Leroux A, Lostanlen D, Reghis A, Boue J, Nicolas H, et al. Prenatal diagnosis of congenital Enzymopenic methaemoglobinaemia with mental retardation due to generalized cytochrome b5 reductase deficiency: firstre port of two cases. Prenat Diagn 1981; 1: 17–24.
  41. Kaftory A, Freundlich E, Manaster J, Shukri A, Hegesh E. Prenatal Diagnosis of congenital methemoglobinemia with mental retardation. Isr J Med Sci 1986; 22: 837–40.
  42. Kobayashi Y, Fukumaki Y, Yubisui T, Inoue J, Sakaki Y. Serine-proline replacement at residue 127 of NADH-cytochrome b5 reductase causes hereditary methemoglobinemia, generalized type. Blood 1990; 75:1408–13.
  43. Kugler W, Pekrun A, Laspe P, Erdlenbruch B, Lakomek M. Molecular basis of recessive congenital methemoglobinemia, types I and II: Exon skipping and three novel missense mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase (diaphorase 1) gene. Hum Mutat 2001; 17: 348.
  44. Lamy M, Frezal J, Jammet ML, Josso N. [Recessive congenital methemoglobinemia.]. Nouv Rev Fr Hematol 1963; 3: 105–20.
  45. Leroux A, Mota Vieira L, Kahn A. Transcriptional and translational mechanisms of cytochrome b5 reductase isoenzyme generation in humans. Biochem J 2001; 355: 529–35.
  46. Lostanlen D, Vieira de Barros A, Leroux A, Kaplan JC. Soluble NADH-cytochrome b5 reductase from rabbit liver cytosol: partial purification and characterization. Biochim Biophys Acta 1978; 526: 42–51.
  47. Manabe J, Arya R, Sumimoto H, Yubisui T, Bellingham AJ, Layton DM, et al. Two novel mutations in the reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)-cytochrome b5 reductase gene of a patient with generalized type, hereditary methemoglobinemia. Blood 1996; 88: 3 208 – 15.
  48. Maran J, Guan Y, Ou CN, Prchal JT. Heterogeneity of the molecular biology of methemoglobinemia: a study of eight consecutive patients. Haematologica 2005; 90: 687–9.
  49. Nussenzveig RH, Lingam HB, Gaikwad A, Zhu Q, Jing N, Prchal JT. A novel mutation of the cytochrome-b5 reductas gene in an Indian patient: the molecular basis of type I methemoglobinemia. Haematologica 2006; 91: 1542–5.
  50. Orsini A, Vovan L, Brusquet Y, Gabriel B, Sebag F, Galtier M. Congenital methemoglobinemia due to NADH (DPNH) dependent methemoglobin reductase deficiency. Mars Med 1972; 109: 279–81.
  51. Owen EP, Berens J, Marinaki AM, Ipp H, Harley EH. Recessive congenital methaemoglobinaemia type II a new mutation which causes incorrect splicing in the NADH-cytochrome b5 reductase gene. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 610.
  52. Percy MJ, Crowley LJ, Davis CA, McMullin MF, Savage G, Hughes J, et al. Recessive congenital methaemoglobinaemia: functional characterization of the novel D239G mutation in the NADH-binding lobe of cytochrome b5 reductase. Br J Haematol 2005; 129: 847–53.
  53. Ronconi G, Ferracin G. [Congenital methemoglobinemia of the recessive type due to diaphorase deficit with oligophrenia.]. Riv Clin Pediatr 1964; 74: 152–9.
  54. Roussel A, Maestraggi P, Tremoulet M, Marchand. A new case of recessive congenital methemoglobinemia. Arch Fr Pediatr 1963; 20: 745–50.
  55. Sacerdotti-Favini. Methemoglobinemia costituzionale con cerebropatia e oligofrenia. Acta pediat Lat 1948; 11: 255.
  56. Scott EM, Griffith IV. The enzyme defect of hereditary methemoglobinemia: diaphorase. Biochim Biophys Acta.1959;34:584–586.
  57. Shirabe K, Landi MT, Takeshita M, Uziel G, Fedrizzi E, Borgese N. A novel point mutation in a 3’splice site of the NADH-cytochrome b5 reductase gene results in immunologically undetectable enzyme and impaired NADH-dependent ascorbate regeneration in cultured fibro-blasts of a patient with type II hereditary methemoglobinemia. Am J Hum Genet 1995; 57: 302–10.
  58. Shonola S. Da-Silva, Imran S. Sajan and Joseph P. Underwood, III. Congenital Methemoglobinemia:  A Rare Cause of Cyanosis in the NewbornA Case Report./ Pediatrics, 2003;112;e158-e161. 
  59. Shotelersuk V, Tosukhowong P, Chotivitayatarakorn P, Pongpunlert W. A Thai boy with hereditary Enzymopenic methemoglobinemia type II. J Med Assoc Thai 2000; 83: 1380–6.
  60. Smith, R. P. Chapter 11, Toxic responses of the blood. In Casarett and Doull's Toxicology. The Basic Science of Poisons, 5th ed., C. D. Klaassen, Ed., McGraw-Hill, New York, 1996.
  61. Strittmatter P, Spatz L, Corcoran D, Rogers MJ , Setlow B, Redline R. Purification and properties of rat liver microsomal stearyl coenzyme A desaturase. Proc Natl Acad Sci USA 1974; 71: 4565–9.
  62. Takeshita M, Matsuki T, Tanishima K, Yubisui T, Yoneyama Y, Kurata K, et al. Alteration of NADH-diaphorase and cytochrome b5 reductase activities of erythrocytes, platelets, and leukocytes in hereditary methaemoglobinaemia with and without mental retardation. J Med Genet 1982; 19: 204–9.
  63. Toelle SP, Boltshauser E,  Mossner E, Zurbriggen K, Eber S. Sever neurological impairment in hereditary methaemoglobinaemia type 2. Eur J Pediatr 2004; 163: 207–9.
  64. Trost C. The blue people of Troublesome Creek. Science 82, November, pp. 35-39, 1982.
  65. Vieira M, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Four new mutations in the NADH-cytochrome b5 reductase gene from patients with recessive congenital methemoglobinemia type II. Blood 1995; 85: 2254–62.
  66. Wang Y, Wu YS, Zheng PZ, Yang WX, Fang GA, Tang YC, et al. A novel mutation in the NADH-cytochrome b5 reductase gene of a Chinese patient with recessive congenital methemoglobinemia. Blood 2000; 95: 3250–5.
  67. Williamson DA, Black JA. Congenital methaemoglobinaemia; a case report. Great Ormond St J 1954; 7: 56–61.
  68. Wu YS, Wang Y, Huang CH, Lan FH, Zhu ZY.  A compound heterozygote in the NADH-cytochrome b5 reductase gene from a Chinese patient with hereditary methemoglobinemia type I. Int J Hematol 2000;72: 34–6.
  69. Yawata Y, Ding L, Tanishima K, Tomoda A. New variant of cytochrome b5 reductase deficiency (b5RKurashiki) in red cells, platelets, lymphocytes, and cultured fibroblasts with congenital methemoglobinemia, mental and neurological retardation, and skeletal anomalies. Am J Hematol 1992; 40: 299–305.
  70. Yilmaz D, Cogulu O, Ozkinay F, Kavakli K, Roos D. A novel mutation in the DIA1 gene in a patient with methemoglobinemia type II. Am J Med Genet A 2005; 133: 101–2.
  71. Yuksel D, Senbil N, Yilmaz D, Yarali N, Gurer YK A rare cause of mental motor retardation: recessive congenital methemoglobinemia type II. /Turk J Pediatr 2009 Mar-Apr; 51(2):187-9.
  72. Zorc J, Kanic Z. A cyanotic infant: true blue or otherwise? Pediatr Ann.2001;30:597–601.
 

Оглавление

Альманах "Исцеление" Методы Родителям Результаты Контакты